De nombreuses cellules cancéreuses peuvent se diviser indéfiniment en appuyant sur un «interrupteur d'immortalité», une astuce que la plupart des autres types de cellules ne peuvent pas effectuer. Maintenant, les chercheurs ont découvert un moyen de court-circuiter ce commutateur, qui peut ralentir ou arrêter la propagation de plus de 50 types de cancer, y compris le type de cancer du cerveau dont le sénateur John McCain est décédé le mois dernier.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont examiné les cellules cancéreuses du glioblastome qui avaient été retirées des patients cancéreux, constatant qu'un minuscule segment d'une protéine commune appelée GABP était la clé pour permettre aux cellules cancéreuses d'activer le soi-disant commutateur d'immortalité. Lorsque les chercheurs ont retiré ce segment protéique, les cellules cancéreuses - à la fois dans des boîtes de laboratoire et lors de leur transplantation chez la souris - ont cessé de se multiplier et se sont comportées comme des cellules mortelles.
Les chercheurs, dirigés par Joseph Costello, professeur de neurochirurgie et expert en neuro-oncologie à l'Université de Californie à San Francisco, ont déclaré qu'ils espéraient développer un médicament qui pourrait inhiber seulement ce minuscule segment de GABP, privant les cellules cancéreuses de leur clé au commutateur tout en évitant de nuire aux autres cellules. (Costello a révélé dans l'étude que lui et un co-auteur sont les fondateurs de Telo Therapeutics, qui s'associe à la société pharmaceutique GlaxoSmithKline pour rechercher de petites molécules qui ont un potentiel en tant que médicaments.)
Les résultats ont été publiés aujourd'hui (10 septembre) dans la revue Cancer Cell.
Division non contrôlée
Une signature des cellules cancéreuses est leur capacité à se diviser sans contrôle. Presque toutes les autres cellules ne peuvent se diviser qu'un certain nombre de fois avant de mourir. Les principales exceptions sont les cellules souches, qui peuvent se diviser tout au long de la vie d'un organisme pour reconstituer toutes les autres cellules qui meurent, comme le sang et les cellules de la peau.
Les durées de vie cellulaire sont fixées par des structures appelées télomères, qui coiffent les extrémités des chromosomes, servant comme des aglets sur un lacet. À chaque division cellulaire, les télomères deviennent un peu plus courts, jusqu'à ce qu'ils soient finalement trop courts pour protéger l'intégrité des chromosomes. C'est à ce moment que la division cellulaire s'arrête.
Les cellules souches échappent à cette mortalité en utilisant la télomérase, une enzyme qui reconstruit le télomère. De manière indirecte, de nombreuses cellules cancéreuses font à peu près la même chose, en exploitant des mutations dans un gène appelé TERT, abréviation de telomerase reverse transcriptase. Les cellules cancéreuses qui peuvent activer ce gène peuvent, comme les cellules souches, se diviser indéfiniment.
Les scientifiques comprennent depuis des années l'utilisation par le cancer de l'interrupteur d'immortalité. Des recherches antérieures ont montré que plus de 90% des tumeurs ont des mutations qui permettent aux excroissances d'activer l'expression de TERT et de produire de la télomérase. Mais les médicaments contre le cancer qui bloquent simplement la télomérase se sont révélés trop toxiques pour les patients, car les médicaments étouffent également les cellules souches, ce qui limite la capacité d'un patient à produire de nouvelles cellules sanguines et d'autres cellules vitales.
En se concentrant sur le glioblastome, la forme la plus agressive de cancer du cerveau, le groupe de Costello a découvert un moyen de limiter l'accès au commutateur d'immortalité uniquement pour les cellules cancéreuses, épargnant les cellules souches. Plus précisément, les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses utilisaient une partie de la protéine GABP, appelée GABPbeta1L, pour activer le commutateur.
La protéine GABP est utilisée par de nombreux types de cellules pour une multitude de tâches, donc inhiber complètement cette protéine aurait des effets néfastes dans tout le corps. Les chercheurs ont plutôt expérimenté la suppression de l'élément GABPbeta1L uniquement, en utilisant l'outil d'édition de gènes CRISPR.
Et ça a marché. La protéine GABP dépourvue de beta1L a eu un effet néfaste sur les cellules cancéreuses mais aucun effet sur les autres cellules, selon des expériences que les chercheurs ont faites dans des boîtes de laboratoire et chez la souris.
"Ces résultats suggèrent que la sous-unité beta1L est une nouvelle cible prometteuse pour le glioblastome agressif et potentiellement les nombreux autres cancers avec des mutations du promoteur TERT", a déclaré Costello dans un communiqué de presse.
Cible du glioblastome?
McCain et le fils de l'ancien vice-président Joe Biden, Beau Biden, sont tous deux décédés des glioblastomes. Bien que l'on ne sache pas publiquement si leur forme de glioblastome avait des mutations du promoteur TERT, Costello a déclaré à Live Science que c'était probable, étant donné qu'environ 83% des glioblastomes ont de telles mutations.
Le Dr John Laterra, codirigeant du programme de lutte contre le cancer du cerveau au Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center à Baltimore, qui ne faisait pas partie de cette recherche, a déclaré que les résultats «sont d'une importance potentielle élevée étant donné le rôle connu du TERT dans la conduite l'immortalité des cellules cancéreuses et la malignité des gliomes.
"Les résultats fournissent un argument convaincant pour les travaux futurs visant à identifier qui inhibent GABPbeta1L ou d'autres régulateurs de" la capacité de GAPB à activer le commutateur d'immortalité, a déclaré Laterra Live Science.
Il a ajouté qu'il sera important de reproduire cette expérience dans d'autres modèles de tumeurs, de préférence ceux dérivés directement d'échantillons de patients. En outre, bien que les cellules cancéreuses déjà déficientes en GABPbeta1L se soient développées de manière moins agressive après la transplantation chez la souris, plus de travail chez la souris est nécessaire, a déclaré Laterra. Les chercheurs doivent concevoir une expérience pour déterminer si le cancer qui s'est déjà développé chez la souris peut être arrêté en bloquant ou en supprimant GABPbeta1L, a-t-il déclaré.
Costello a déclaré que son groupe et d'autres collaborateurs poursuivront deux approches en parallèle: la création d'un médicament à petites molécules qui cible GABPbeta1L et le développement d'une thérapie basée sur CRISPR qui peut altérer les gènes humains afin qu'ils ne produisent pas GABPbeta1L. L'approche CRISPR a été réalisée pour les cellules cancéreuses du cerveau humain transplantées chez la souris dans cette expérience. Les chercheurs travaillent avec GSK sur l'ancien projet. Les deux approches sont cependant très expérimentales et leur développement prendra plusieurs années, a expliqué Costello à Live Science.
